泌语新言66期|转移性激素敏感性前列腺癌“三联疗法”盘点

转移性前列腺癌的主要治疗方法是雄激素剥夺治疗（ADT）。ADT治疗结果存在差异性，但激素敏感性前列腺癌（HSPC）通常可以实现长期控制。一些药物已被证明可以提高mHSPC的生存率，往往比在mCRPC中使用相同药物时获益更大。具体来说，在ADT中加入多西他赛或阿比特龙联合阿帕他胺、恩扎卢胺或达罗他胺联合多西他赛均可提高mHSPC的生存率。

    今天小U来盘点一些临床试验，其已验证了“三联”疗法效果。

多西他赛的作用机制涉及抑制微管分解，减少抗凋亡分子如Bcl-2的表达和多个其他途径。其部分作用是通过抑制激活的AR向细胞核迁移来介导的（图1），这意味着在前列腺癌中根据癌细胞是否发展出了逃避雄激素剥夺的机制而出现疗效差异。

 阿比特龙的作用机制是减少睾酮和其他雄激素的合成（图1），降低可与AR结合和激活AR的配体浓度。

“第二代”抗雄药物包括恩扎卢胺、阿帕他胺和达罗他胺。这些药物已被证明可以在各种前列腺癌临床环境中延长生存期，并通过抑制与AR的自然配体结合来介导其活性，而没有显著的激动剂活性；抑制激活的AR向细胞核的易位；以及抑制与AR介导的与DNA结合相关的基因的表达。

一项对所有三项研究的荟萃分析证实了添加多西他赛的益处，多西他赛对mHSPC疗效明显优于mCRPC。

表1. 在雄激素剥夺治疗中加入多西他赛。

LATITUDE24和STAMPEDE25试验表明，在mHSPC治疗之初，ADT＋阿比特龙的治疗价值。这两项研究都显示了临床上重要且非常显著的结果改善，包括总生存率，LATITUDE的死亡率为0.66，STAMPEDE为0.63，并且中位或标志性的3年总生存率都有显著改善。PEACE-1试验显示，阿比特龙对高容量或低容量疾病的患者rPFS有明显的益处，rPFS的HR为0.50。

迄今为止，已有三项试验表明，在mHSPC开始ADT治疗后不久添加这些药物是有益的。ARCHES和ENZAMET试验数据成为世界各地司法管辖区成功批准监管机构的依据。

TITAN、ARCHES、ENZAMET、PEACE-1、STAMPEDE、ARASENS(NCT02799602)试验均对“三联”疗法进行了研究，部分结果显示获得总生存期的获益，具体研究结果见图表。

迄今为止，确切证据表明，ADT +阿比特龙+多西他赛或ADT +达罗他胺+多西他赛三联疗法治疗可以提高转移性HSPC的总生存率。有明确的机会来改善转移性HSPC男性的生存结果，但需要与成本、可及性、毒性和患者特异性因素进行平衡。